[развернуть]

Латинское наименование

Tritace®

Действующее вещество

Рамиприл*(Ramiprilum)

ATX

C09AA05 Рамиприл

Фармакологическая группа

Ингибиторы АПФ

Нозологическая классификация (МКБ-10)

I10 Эссенциальная (первичная) гипертензияI15 Вторичная гипертензияI21.9 Острый инфаркт миокарда неуточненныйI25.2 Перенесенный в прошлом инфаркт миокардаI25.9 Хроническая ишемическая болезнь сердца неуточненнаяI50.0 Застойная сердечная недостаточностьI50.9 Сердечная недостаточность неуточненнаяI64 Инсульт, не уточненный как кровоизлияние или инфарктI73.9 Болезнь периферических сосудов неуточненнаяI77.1 Сужение артерийN08.3 Гломерулярные поражения при сахарном диабете (E10-14+ с общим четвертым знаком .2)N28.9 Болезнь почки и мочеточника неуточненнаяZ95.1 Наличие аортокоронарного шунтового трансплантата

Фармакологическое действие

Фармакологическое действие — гипотензивное.

Способ применения и дозы

Внутрь, проглатывая целиком (не разжевывая) и запивая достаточным количеством (1/2 стакана) воды, независимо от приема пищи (т.е. таблетки могут приниматься как до, так и во время или после еды). Доза подбирается в зависимости от терапевтического эффекта и переносимости препарата больным.Лечение препаратом Тритаце® обычно является длительным, а его продолжи?

Состав и форма выпуска

Таблетки1 табл.рамиприл (НОЕ 498)2,5 мгвспомогательные вещества: гипромеллоза; крахмал прежелатинизированный; МКЦ; натрия стеарилфумарат; краситель железа оксид желтый (E172)в блистере 14 шт., в коробке 2 блистера. Таблетки1 табл.рамиприл (НОЕ 498)5 мгвспомогательные вещества: гипромелоза; крахмал прежелатинизированный; МКЦ; натрия стеарилфумарат; краситель железа оксид красный (E172)в блистере 14 шт., в коробке 2 блистера.Таблетки1 табл.рамиприл (НОЕ 498)10 мгвспомогательные вещества: гипромеллоза; крахмал прежелатинизированный; МКЦ; натрия стеарилфумаратв блистере 14 шт.; в пачке картонной 2 блистера.

Показания

эссенциальная гипертензия;хроническая сердечная недостаточность (в составе комбинированной терапии, в частности, в комбинации с диуретиками);диабетическая или недиабетическая нефропатия доклинические и клинически выраженные стадии, в т.ч. с выраженной протеинурией в особенности, при сочетании с артериальной гипертензией;снижение риска развития инфаркта миокарда, инсульта или сердечно-сосудистой смертности у пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском:- у пациентов с подтвержденной ИБС, инфарктом миокарда в анамнезе или без него, включая пациентов, перенесших чрескожную транслюминальную коронарную ангиопластику, аортокоронарное шунтирование;- у пациентов с инсультом в анамнезе;- у пациентов с окклюзионными поражениями периферических артерий;- у пациентов с сахарным диабетом с не менее чем одним дополнительным фактором риска (микроальбуминурия, артериальная гипертензия, повышение плазменных концентраций ОХ, снижение плазменных концентраций ХС-ЛПВП, курение);сердечная недостаточность, развившаяся в течение первых нескольких дней (2–9 сут) после острого инфаркта миокарда (см. раздел «Фармакодинамика»).

Противопоказания

повышенная чувствительность к рамиприлу, другим ингибиторам АПФ, или к любому из компонентов препарата (см. раздел «Состав и форма выпуска»);ангионевротический отек (наследственный или идиопатический, а также после приема ингибиторов АПФ) в анамнезе— риск быстрого развития ангионевротического отека (см. раздел «Побочное действие»);гемодинамически значимый стеноз почечных артерий (двусторонний или односторонний в случае единственной почки);артериальная гипотензия (сАД менее 90 мм рт. ст.) или состояния с нестабильными показателями гемодинамики;гемодинамически значимый стеноз аортального или митрального клапана или гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия (ГОКМП);первичный гиперальдостеронизм;выраженная почечная недостаточность (Cl креатинина менее 20 мл/мин/1,73 м2) (опыт клинического применения недостаточен).гемодиализ (опыт клинического применения недостаточен);беременность;период лактации;нефропатия, лечение которой проводится ГКС, НПВС, иммуномодуляторами и/или другими цитотоксическими средствами (опыт клинического применения недостаточен, см. раздел «Взаимодействие»);хроническая сердечная недостаточность в стадии декомпенсации (опыт клинического применения недостаточен);возраст до 18 лет (опыт клинического применения недостаточен);гемодиализ или гемофильтрация с использованием некоторых мембран с отрицательно заряженной поверхностью, таких как высокопроточные мембраны из полиакрилнитрила (опасность развития реакций повышенной чувствительности) (см. разделы «Взаимодействие», «Особые указания»);аферез ЛПНП с использованием сульфата декстрана (опасность развития реакций повышенной чувствительности) (см. раздел «Особые указания»);гипосенсибилизирующая терапия при реакциях повышенной чувствительности к ядам насекомых, таких как пчелы, осы (см. раздел «Особые указания»).Дополнительные противопоказания при применении препарата Тритаце® в острой стадии инфаркта миокарда:тяжелая сердечная недостаточность (функциональный класс IV по классификации NYHA);нестабильная стенокардия;опасные для жизни желудочковые нарушения ритма сердца;«легочное» сердце.С осторожностью:состояния, при которых чрезмерное снижение АД является особенно опасным (при атеросклеротических поражениях коронарных и мозговых артерий);состояния, сопровождающиеся повышением активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), при которых при ингибировании АПФ имеется риск резкого снижения АД с ухудшением функции почек:- выраженная артериальная гипертензия, особенно злокачественная артериальная гипертензия;- хроническая сердечная недостаточность, особенно тяжелая или по поводу которой принимаются другие лекарственные средства с гипотензивным действием;- гемодинамически значимый односторонний стеноз почечной артерии (при наличии обеих почек);- предшествующий прием диуретиков;- нарушения водно-электролитного баланса в результате недостаточного потребления жидкости и поваренной соли, диареи, рвоты, обильного потоотделения;нарушения функции печени (недостаточность опыта применения: возможно как усиление, так и ослабление эффектов рамиприла; при наличии у пациентов цирроза печени с асцитом и отеками возможна значительная активация РААС, см. выше «Состояния, сопровождающиеся повышением активности РААС»);нарушения функции почек (Cl креатинина более 20 мл/мин/1,73 м2) из-за риска развития гиперкалиемии и лейкопении;состояние после трансплантации почек;системные заболевания соединительной ткани, в т.ч. системная красная волчанка, склеродермия, сопутствующая терапия препаратами, способными вызывать изменения в картине периферической крови (возможно угнетение костномозгового кроветворения, развитие нейтропении или агранулоцитоза, см. раздел Взаимодействие);сахарный диабет (риск развития гиперкалиемии);пожилой возраст (риск усиления гипотензивного действия);гиперкалиемия.

Применение при беременности и кормлении грудью

Рамиприл противопоказан при беременности, так как он может оказывать неблагоприятное влияние на плод: нарушение развития почек плода, снижение АД плода и новорожденных, нарушение функции почек, гиперкалиемия, гипоплазия костей черепа, олигогидрамнион, контрактура конечностей, деформация костей черепа, гипоплазия легких.Поэтому перед началом приема препарата у женщин детородного возраста следует исключить беременность.Если женщина планирует беременность, то лечение ингибиторами АПФ должно быть прекращено.В случае наступления беременности во время лечения препаратом Тритаце®, следует, как можно скорее, прекратить его прием и перевести пациентку на прием других препаратов, при применении которых риск для ребенка будет наименьшим.Если лечение препаратом Тритаце® необходимо в период кормления грудью, то грудное вскармливание должно быть прекращено.

Описание лекарственной формы

Тритаце® 2,5— светло-желтые продолговатые таблетки с разделительной риской с обеих сторон и гравировкой «2,5»/стилизованное изображение буквы «h»— с одной стороны и «2,5/HMR»— с другой.Тритаце® 5— светло-розовые, с вкраплениями более темного или светлого оттенка, продолговатые таблетки с делительной риской с обеих сторон и гравировкой «5»/стилизованное изображение буквы «h»— с одной стороны и «5/HMR»— с другой.Тритаце® 10— белые или почти белые продолговатые таблетки с разделительной риской с обеих сторон, «перетяжками» на боковых сторонах в области риски и гравировкой «НМО/НМО»— на одной стороне.

Фармакодинамика

Образующийся под влиянием печеночных ферментов активный метаболит рамиприла— рамиприлат— является длительно действующим ингибитором АПФ, представляющего собой пептидилдипептидазу. АПФ в плазме крови и тканях катализирует превращение ангиотензина I в ангиотензин II и распад брадикинина.Поэтому при приеме рамиприла внутрь уменьшается образование ангиотензина II и происходит накопление брадикинина, что приводит к расширению сосудов и снижению АД. Повышение активности калликреин-кининовой системы в крови и тканях обуславливает кардиопротективное и эндотелиопротективное действие рамиприла за счет активации простагландиновой системы и, соответственно, увеличения синтеза ПГ, стимулирующих образование оксида азота (NO) в эндотелиоцитах.Ангиотензин II стимулирует выработку альдостерона, поэтому прием рамиприла приводит к снижению секреции альдостерона и повышению сывороточных концентраций ионов калия.При снижении концентрации ангиотензина II в крови устраняется его ингибирующее влияние на секрецию ренина по типу отрицательной обратной связи, что приводит к повышению активности ренина плазмы крови.Предполагается, что развитие некоторых нежелательных реакций (в частности «сухого» кашля) также связано с повышением концентрации брадикинина.У пациентов с артериальной гипертензией прием рамиприла приводит к снижению АД в положении лежа и стоя, без компенсаторного увеличения ЧСС. Рамиприл значительно снижает ОПСС, практически не вызывая изменений в почечном кровотоке и скорости клубочковой фильтрации. Гипотензивное действие начинает проявляться через 1–2 чпосле приема внутрь разовой дозы препарата, достигая наибольшего значения через 3–9 ч, и сохраняется в течение 24 ч. При курсовом приеме гипотензивный эффект может постепенно увеличиваться, стабилизируясь обычно к 3–4 нед регулярного приема препарата и затем сохраняясь в течение длительного времени. Внезапное прекращение приема препарата не приводит к быстрому и значительному повышению АД (отсутствие синдрома «отмены»).У пациентов с артериальной гипертензией рамиприл замедляет развитие и прогрессирование гипертрофии миокарда и сосудистой стенки.У пациентов с хронической сердечной недостаточностью рамиприл снижает ОПСС (уменьшение постнагрузки на сердце), увеличивает емкость венозного русла и снижает давление наполнения левого желудочка, что, соответственно, приводит к уменьшению преднагрузки на сердце. У этих пациентов при приеме рамиприла наблюдается увеличение сердечного выброса, фракции выброса и улучшение переносимости физической нагрузки.При диабетической и недиабетической нефропатии прием рамиприла замедляет скорость прогрессирования почечной недостаточности и время наступления терминальной стадии почечной недостаточности и, благодаря этому, уменьшает потребность в процедурах гемодиализа или трансплантации почки. При начальных стадиях диабетической или недиабетической нефропатии рамиприл уменьшает степень выраженности альбуминурии.У пациентов с высоким риском развития сердечно-сосудистых заболеваний вследствие наличия сосудистых поражений (диагностированная ишемическая болезнь сердца, облитерирующие заболевания периферических артерий в анамнезе, инсульт в анамнезе) или сахарного диабета с не менее чем одним дополнительным фактором риска (микроальбуминурия, артериальная гипертензия, увеличение концентраций общего холестерина (ОХ), снижение концентраций холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС-ЛПВП, курение) присоединение рамиприла к стандартной терапии значительно снижает частоту развития инфаркта миокарда, инсульта и смертности от сердечно-сосудистых причин. Кроме этого, рамиприл снижает показатели общей смертности, а также потребность в процедурах реваскуляризации, и замедляет возникновение или прогрессирование хронической сердечной недостаточности.У пациентов с сердечной недостаточностью, развившейся в первые дни острого инфаркта миокарда (2–9 сут), при приеме рамиприла, начиная с 3 по 10 сут острого инфаркта миокарда, снижается риск смертности (на 27%), риск внезапной смерти (на 30%), риск прогрессирования хронической сердечной недостаточности до тяжелой (III–IV функциональный класс по классификации NYHA)/резистентной к терапии (на 27%), вероятность последующей госпитализации из-за развития сердечной недостаточности (на 26%).В общей популяции пациентов, а также у пациентов с сахарным диабетом, как с артериальной гипертензией, так и с нормальными показателями АД, рамиприл значительно снижает риск развития нефропатии и возникновения микроальбуминурии.

Фармакокинетика

После приема внутрь рамиприл быстро всасывается из ЖКТ (50–60%). Прием пищи замедляет его абсорбцию, но не влияет на полноту всасывания. Рамиприл подвергается интенсивному пресистемному метаболизму/активации (главным образом, в печени путем гидролиза), в результате которого образуется его единственный активный метаболит— рамиприлат, активность которого в отношении ингибирования АПФ примерно в 6 раз превышает активность рамиприла. Кроме этого, в результате метаболизма рамиприла образуется не обладающий фармакологической активностью дикетопиперазин, который затем подвергается конъюгации с глюкуроновой кислотой. Рамиприлат метаболизируется до дикетопиперазиновой кислоты и глюкуронируется.Биодоступность рамиприла после приема внутрь колеблется от 15% (для дозы 2,5 мг) до 28% (для дозы 5 мг). Биодоступность активного метаболита— рамиприлата— после приема внутрь 2,5 мг и 5 мг рамиприла составляет приблизительно 45% (по сравнению с его биодоступностью после внутривенного введения в тех же дозах).После приема рамиприла внутрь Cmax рамиприла и рамиприлата в плазме достигаются через 1 и 2–4 ч, соответственно. Снижение плазменной концентрации рамиприлата происходит в несколько этапов: фаза распределения и выведения с T1/2 рамиприлата, составляющим приблизительно 3 ч, затем— промежуточная фаза с T1/2 рамиприлата, составляющим приблизительно 15 ч, и конечная фаза с очень низкой концентрацией рамиприлата в плазме крови и T1/2 рамиприлата, составляющим приблизительно 4–5 дней. Эта конечная фаза обусловлена медленным высвобождением рамиприлата из прочной связи с рецепторами АПФ. Несмотря на продолжительную конечную фазу при однократном в течение суток приеме рамиприла внутрь в дозе 2,5 мг и более, равновесная плазменная концентрация рамиприлата достигается приблизительно через 4 дня лечения. При курсовом назначении препарата «эффективный» T1/2 в зависимости от дозы составляет 13–17 ч.Связывание с белками плазмы крови приблизительно составляет для рамиприла 73%, а для рамиприлата— 56%.После внутривенного введения объем распределения рамиприла и рамиприлата составляет приблизительно 90 и 500 л соответственно.После приема внутрь меченного радиоактивным изотопом рамиприла (10 мг) 39% радиоактивности выводится через кишечник и около 60%— почками. После в/в введения рамиприла, 50–60% дозы обнаруживается в моче в виде рамиприла и его метаболитов. После в/в введения рамиприлата, около 70% дозы обнаруживается в моче в виде рамиприлата и его метаболитов, иначе говоря, при в/в введении рамиприла и рамиприлата значительная часть дозы выводится через кишечник с желчью, минуя почки (50 и 30%, соответственно). После приема внутрь 5 мг рамиприла у пациентов с дренированием желчных протоков практически одинаковые количества рамиприла и его метаболитов выделяются почками и через кишечник в течение первых 24 ч после приема.Приблизительно 80–90% метаболитов в моче и желчи были идентифицированы как рамиприлат и метаболиты рамиприлата. Рамиприла глюкуронид и рамиприла дикетопиперазин составляют приблизительно 10–20% от общего количества, а содержание в моче неметаболизированного рамиприла— приблизительно 2%.В исследованиях на животных было показано, что рамиприл выделяется в материнское молоко.При нарушениях функции почек с Cl креатинина менее 60 мл/мин, выведение рамиприлата и его метаболитов почками замедляется. Это приводит к повышению плазменной концентрации рамиприлата, которая снижается медленнее, чем у пациентов с нормальной функцией почек.При приеме рамиприла в высоких дозах (10 мг) нарушение функции печени приводит к замедлению пресистемного метаболизма рамиприла до активного рамиприлата и более медленному выведению рамиприлата.У здоровых добровольцев и у пациентов с артериальной гипертензией после 2 нед лечения рамиприлом в суточной дозе 5 мг не наблюдается клинически значимого накопления рамиприла и рамиприлата. У пациентов с хронической сердечной недостаточностью после 2 нед лечения рамиприлом в суточной дозе 5 мг отмечается 1,5–1,8-кратное увеличение плазменных концентраций рамиприлата и AUC.У здоровых добровольцев пожилого возраста (65–76 лет) фармакокинетика рамиприла и рамиприлата существенно не отличается от таковой у молодых здоровых добровольцев.

Взаимодействие

Противопоказанные комбинацииИспользование некоторых высокопроточных мембран с отрицательно заряженной поверхностью (например полиакрилнитрильных мембран) при проведении гемодиализа или гемофильтрации; использование сульфата декстрана при аферезе ЛПНП— риск развития тяжелых анафилактических реакций.Не рекомендуемые комбинацииС солями калия, калийсберегающими диуретиками (например, амилоридом, триамтереном, спиронолактоном)— возможно более выраженное повышение концентрации калия в сыворотке крови (при одновременном применении требуется тщательный контроль концентрации калия в сыворотке крови).Комбинации, которые следует применять с осторожностьюС гипотензивными средствами (особенно диуретиками) и другими препаратами, снижающими АД (нитратами, трициклическими антидепрессантами)— потенцирование гипотензивного эффекта; при комбинации с диуретиками следует контролировать уровень натрия в сыворотке крови.Со снотворными, наркотическими и обезболивающими средствами— возможно более выраженное снижение АД.С вазопрессорными симпатомиметиками (эпинефрином)— уменьшение гипотензивного действия рамиприла, требуется тщательный контроль АД.С аллопуринолом, прокаинамидом, цитостатиками, иммунодепрессантами, системными ГКС и другими средствами, которые могут влиять на гематологические показатели— совместное применение увеличивает риск развития лейкопении.С солями лития— повышение сывороточной концентрации лития и усиление кардио- и нейротоксического действия лития.С гипогликемическими средствами для приема внутрь (производными сульфонилмочевины, бигуанидами), инсулином— в связи с уменьшением инсулинорезистентности под влиянием рамиприла возможно усиление гипогликемического эффекта этих препаратов, вплоть до развития гипогликемии.Комбинации, которые следует принимать во вниманиеС НПВС (индометацин, ацетилсалициловая кислота)— возможно ослабление действия рамиприла, повышение риска нарушения функции почек и повышения концентрации калия в сыворотке крови.С гепарином— возможно повышение концентрации калия в сыворотке крови.С натрия хлоридом— ослабление гипотензивного действия рамиприла и менее эффективное лечение симптомов хронической сердечной недостаточности.С этанолом— усиление вазодилатации. Рамиприл может усиливать неблагоприятное воздействие этанола на организм.С эстрогенами— ослабление гипотензивного действия рамиприла (задержка жидкости).Десенсибилизирующая терапия при повышенной чувствительности к ядам насекомых— ингибиторы АПФ, включая рамиприл, увеличивают вероятность развития тяжелых анафилактических или анафилактоидных реакций на яды насекомых.

Побочные действия

Указанные ниже нежелательные эффекты даются в сооветствии со следующими градациями частоты их возникновения: очень часто— ?10%; часто— >1–<10%; иногда— >0,1–<1%; редко— 0,01–0,1%; очень редко— <0,01%, включая отдельные сообщения; частота неизвестна— по имеющимся данным установить частоту возникновения не представляется возможным.Нарушения со стороны сердца: иногда— ишемия миокарда, включая развитие приступа стенокардии или инфаркта миокарда, тахикардия, аритмии (появление или усиление), сердцебиение, периферические отеки.Нарушения со стороны сосудов: часто— чрезмерное снижение АД, нарушение ортостатической регуляции сосудистого тонуса (ортостатическая гипотензия), синкопальные состояния; иногда— «приливы» крови к коже лица; редко— возникновение или усиление нарушений кровообращения на фоне стенозирующих сосудистых поражений, васкулит; частота неизвестна— синдром Рейно.Нарушения со стороны ЦНС: часто— головная боль, ощущение «легкости» в голове; иногда— головокружение, агевзия (утрата вкусовой чувствительности), дисгевзия (нарушение вкусовой чувствительности); редко— тремор, нарушение равновесия; частота неизвестна— ишемия головного мозга, включая ишемический инсульт и преходящее нарушение мозгового кровообращения, нарушение психомоторных реакций, парестезии (ощущение жжения), паросмия (нарушение восприятия запахов).Нарушения со стороны органа зрения: иногда— зрительные расстройства, включая нечеткость зрительного восприятия; редко— конъюнктивит.Нарушения со стороны органа слуха: редко— нарушения слуха, звон в ушах.Нарушения со стороны психики: иногда— подавленное настроение, тревога, нервозность, двигательное беспокойство, нарушения сна, включая сонливость; редко— спутанность сознания; частота неизвестна— нарушение внимания.Нарушения со стороны дыхательной системы: часто— «сухой» кашель (усиливающийся по ночам и в положении лежа), бронхит, синусит, одышка; иногда— бронхоспазм, включая утяжеление течения бронхиальной астмы, заложенность носа.Нарушения со стороны пищеварительного тракта: часто— воспалительные реакции в желудке и кишечнике, расстройства пищеварения, ощущение дискомфорта в области живота, диспепсия, диарея, тошнота, рвота; иногда— панкреатит, в т.ч. и с летальным исходом (случаи панкреатита с летальным исходом при приеме ингибиторов АПФ наблюдались крайне редко), повышение активности ферментов поджелудочной железы в плазме крови, интестинальный ангионевротический отек, боли в животе, гастрит, запор, сухость слизистой оболочки полости рта; редко— глоссит; частота неизвестна— афтозный стоматит (воспалительная реакция слизистой оболочки полости рта).Нарушения со стороны гепатобилиарной системы: иногда— повышение активности печеночных ферментов и концентрации конъюгированного билирубина в плазме крови; редко— холестатическая желтуха, гепатоцеллюлярные поражения; частота неизвестна— острая печеночная недостаточность, холестатический или цитолитический гепатит (летальный исход наблюдался крайне редко).Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: иногда— нарушение функции почек, включая развитие острой почечной недостаточности, увеличение выделения количества мочи, усиление ранее существовавшей протеинурии, повышение концентрации мочевины и креатинина в крови.Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез: иногда— преходящая импотенция за счет эректильной дисфункции, снижение либидо; частота неизвестна— гинекомастия.Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: иногда— эозинофилия; редко— лейкопения, включая нейтропению и агранулоцитоз, уменьшение количества эритроцитов в периферической крови, снижение концентрации гемоглобина, тромбоцитопения; частота неизвестна— угнетение костномозгового кроветворения, панцитопения, гемолитическая анемия.Нарушения со стороны кожных покровов и слизистых оболочек: часто— кожная сыпь, в частности, макулопапулезная; иногда— ангионевротический отек, в т.ч. и с летальным исходом (отек гортани может вызвать обструкцию дыхательных путей, приводящую к летальному исходу), кожный зуд, гипергидроз (повышенная потливость); редко— эксфолиативный дерматит, крапивница, онихолизис; очень редко— реакции фотосенсибилизации; частота неизвестна— токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема, пемфигус, утяжеление течения псориаза, псориазоподобный дерматит, пемфигоидная или лихеноидная (лишаевидная) экзантема или энантема, алопеция.Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: часто— мышечные судороги, миалгия; иногда— артралгия.Нарушения со стороны обмена веществ, питания и лабораторных показателей: часто— повышение концентрации калия в крови; иногда— анорексия, снижение аппетита; частота неизвестна— снижение концентрации натрия в крови.Нарушения со стороны иммунной системы: частота неизвестна— анафилактические или анафилактоидные реакции (при ингибировании АПФ увеличивается количество анафилактических или анафилактоидных реакций на яды насекомых), повышение концентрации антинуклеарных антител.Общие нарушения: часто— боли в груди, чувство усталости; иногда— повышение температуры тела; редко— астения (слабость).